Medikamente in der Krebstherapie

Birgitta Meister

Einführung

Zur Behandlung von Krebserkrankungen wird eine Vielzahl unterschiedlicher Medikamente eingesetzt.

Den größten Anteil machen die Zytostatika (Einzahl: Zytostatikum) aus. Das sind Zellgifte, die den Stoffwechsel der Zellen in unterschiedlicher Weise beeinflussen und deren Teilung dadurch verzögern oder verhindern.

Eine weitere wichtige Gruppe sind die Hormone, vor allem das Nebennierenrindenhormon Cortison und seine "Verwandten" sowie die Sexualhormone bei Tumorerkrankungen der Geschlechtsorgane.

Zytostatika

Während der Zellteilung reagieren die Zellen besonders empfindlich auf Störungen ihres Stoffwechsels. Tumorzellen haben die Eigenschaft, sich besonders schnell zu teilen und sind in dieser Phase auch besonders verletzlich. Diese Eigenschaft macht man sich bei der Behandlung mit Zytostatika zunutze. Diese Medikamente stören wichtige Stoffwechselvorgänge bei der Zellteilung, was dazu führt, daß die Zelle sich nicht weiter teilen kann oder sogar abstirbt. Man nennt diese Eigenschaft zytotoxisch (wörtl. zellgiftig).

Dieser Effekt tritt sowohl bei kranken wie gesunden Zellen auf und ist eine Erklärung für die Nebenwirkungen, die bei einer Therapie mit Zytostatika auftreten. Die Idee, die dahintersteckt, ist, daß die gesunden Zellen die Fähigkeit haben, sich von dem entstandenen Schaden zu erholen, während der Stoffwechsel der Tumorzellen meist so empfindlich ist, daß sie sich nicht wieder erholen. Daraus folgt aber auch, daß Zellen, die sich in einer Ruhephase (G₀-Phase des Zellzyklus) befinden, sich also nicht teilen, von den Zytostatika auch nicht angegriffen werden.

Die Nebenwirkungen betreffen folglich die Gewebe im Körper, die sich besonders rasch erneuern:

• das lymphatische System: es kommt zu einer Verminderung der Lymphozyten und damit zu einer Schwächung des Immunsystems
  
  
• das Knochenmark: Durch Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit. Durch Verringerung der Blutplättchen (Thrombozyten) kommt es zu einer vermehrten Blutungsneigung. Wenn auch die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) erniedrigt sind, transportiert das Blut nicht mehr so viel Sauerstoff, allgemeine Schlappheit ist die Folge.
  
  
• das Epithel der Schleimhäute: es können sich wunde Stellen im Mund bilden, es kann zu Beschwerden im Magen-Darm-Trakt wie Bauchschmerzen, Durchfall, aber auch Verstopfung kommen.
  
  
• die Keimdrüsen: es kann zu vorübergehender oder dauernder Unfruchtbarkeit kommen
  
  
• die Haut, Nägel und Haare: Die Haare können ausfallen, sehr selten auch die Nägel, die Haut wird spröde und rissig, Wunden heilen schlechter.

Eines haben fast alle Zytostatika gemeinsam: Ziel des Angriffs ist die DNS, das Molekül im Zellkern, das Träger der Erbinformation ist und die Stoffwechselvorgänge der Zelle steuert. Bei der Zellteilung muß sich die DNS verdoppeln, dies geschieht in mehreren Phasen, in denen bestimmte Prozesse stattfinden, die durch Enzyme gesteuert werden. Wenn hierbei etwas nicht klappt, kann die Zelle sich nicht teilen und geht über kurz oder lang zugrunde.

Durch die Schädigung der Erbsubstanz können Zytostatika selbst wieder Krebs auslösen. Bei einem während oder nach der Behandlung gezeugten Kind können sie zu Mißbildungen führen.

Schon deshalb darf während einer Schwangerschaft keine Behandlung mit Zytostatika erfolgen. Außerdem würde das Wachstum des ungeborenen Kindes stark beeinträchtigt. Aus diesem Grund unterliegt auch die Behandlung von Kindern mit zytotoxischen Substanzen besonderen Gesetzmäßigkeiten.

Zytostatika können nur in bestimmten Phasen des Zellzyklus wirksam sein (phasenspezifisch) oder während des gesamten Zellzyklus wirksam sein (phasenunspezifisch).

Sie können künstlich hergestellt werden, pflanzlicher Herkunft sein oder aus Mikroorganismen wie Bakterien oder Pilzen gewonnen werden. Die Herkunft erlaubt keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit oder Giftigkeit einer Substanz.

Nach Wirkungsmechanismus und Herkunft werden die Zytostatika in verschiedene Gruppen eingeteilt....

Alkylantien

Als Alkylantien bezeichnet man ganz allgemein organische Verbindungen, die Alkylgruppen (Kohlenwasserstoffreste/-gruppen) in andere organische Verbindungen einführen, meist, indem Wasserstoffatome ersetzt werden. Die Substanzen, die als Zytostatika benutzt werden, tun dies hauptsächlich bei der DNS, die dadurch ihre chemische Struktur verändert:

• Alkylantien, die an mehreren Stellen ihres Moleküls mit der DNS reagieren können, vernetzen die beiden Stränge der DNS. Diesen Vorgang bezeichnet man als "Cross-link". Um die Erbinformation abzulesen, müssen sich die Stränge jedoch trennen, was hierdurch unterbunden wird.
  
  
• Die Basen, die ja den eigentlichen "genetischen Code" darstellen, werden durch die Substanz chemisch verändert. Die Stränge können sich zwar trennen, aber sie werden nicht mehr richtig abgelesen. Dadurch fallen Funktionen der Zelle aus.
  
  
• Auch Basen eines Strangs können untereinander vernetzt werden. Der Effekt ist derselbe, die Erbinformation kann nicht mehr abgelesen werden.
  
  
• Schließlich kann die Struktur der DNS so geschädigt werden, daß es zu Strangbrüchen kommt.

Die Auswirkung dieser Stoffe gleicht bei mikroskopischer Untersuchung der Zellteilung dem Effekt ionisierender (radioaktiver) Strahlung. Man bezeichnet sie daher auch als "Radiomimetika".

Die Gruppe der Alkylantien umfaßt sehr viele verschiedene Substanzen, die wiederum in Untergruppen eingeteilt werden können. Die Namen dieser Gruppen sind zum Teil wahre Zungenbrecher und um zu verstehen, was sich genau dahinter verbirgt, muß man schon sehr gut in Chemie sein, aber das ist hier gar nicht so wichtig. Entscheidend ist, daß das Kind einen Namen hat und daß sich die Substanzen einer Gruppe in ihrer Zusammensetzung, ihren Wirkungen und Nebenwirkungen sehr ähnlich sind. In manchen Fällen ist es möglich, ein Medikament durch ein anderes Medikament derselben Gruppe zu ersetzen, wenn sich dieses z.B. als besser verträglich erweist.

Die absoluten Klassiker unter den Zytostatika sind die Stickstoff-Lost-Derivate. Die Substanz Lost erlangte im ersten Weltkrieg unter der Bezeichnung Senfgas traurige Berühmtheit. Bei den Soldaten, die nach einem Gasangriff gefallen waren, wurden neben massiven Haut- und Schleimhautreizungen auch schwere Schädigungen des Knochenmarks und anderer teilungsaktiver Gewebe festgestellt. Für die Therapie ist Lost allerdings viel zu giftig. Auch mit der Weiterentwicklung Stickstoff-Lost ließ sich Krebs nicht erfolgreich behandeln. Erst mit dessen Abkömmlingen lassen sich Erfolge verbuchen, besonders bei bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems.

Weitere Vertreter der Stickstoff-Lost-Gruppe sind die Oxazaphosphorine. Sie werden jedoch erst im Körper zu ihrer wirksamen Form umgewandelt. Dabei entsteht neben dem eigentlichen Wirkstoff der Stoff Acrolein, der die Schleimhaut im Harntrakt schädigt. Dadurch kann es zu einer Blasenentzündung mit Schleimhautblutungen (hämorrhagische Zystitis) kommen. Diese unerwünschte Wirkung kann durch die Gabe von Mesna (Uromitexan^®) verhindert werden. Es bildet mit dem Acrolein eine ungiftige Verbindung, die über die Niere ausgeschieden wird.

Ähnlichkeit mit den Stickstoff-Lost-Derivaten haben die Nitroso-Harnstoffe. Sie werden seit Anfang der 60er Jahre eingesetzt. Da sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden, werden sie u.a. zur Behandlung von Hirntumoren verwendet:

Die Ethylenimin-Derivate (Aziridine) haben ähnliche Wirkungen wie die Stickstofflost-Derivate, konnten aber nicht deren Bedeutung erlangen. Thiotepa dient vorzugsweise zur lokalen Behandlung oberflächlicher Tumore der Harnblase und von Ergüssen, die auf Tumorerkrankungen zurückzuführen sind.

Aus der Gruppe der Methansulfonsäureester ist vor allem das Busulfan von Bedeutung. Es wirkt sehr selektiv auf das Knochenmark und wird deshalb bei chronisch myeloischer Leukämie eingesetzt. Treosulfan wird zur Behandlung des Ovarial-Ca verwendet.

Für die Platin-Verbindungen trifft die o.g. Alkylantiendefinition nicht ganz zu. Es sind reine "Cross-Linker". Das wirksame Molekül ist eine anorganische Verbindung, das die DNS - Stränge quervernetzt.

Die Hydrazin-Derivate werden erst im Organismus über einen sehr komplexen Mechanismus zur wirksamen Form umgewandelt. Während man die anderen Alkylantien an der Molekülstruktur erkennen kann, ist dieses Molekül "verkappt", d.h. man sieht ihm die Alkylierungsfunktion nicht an. Solche Substanzen werden auch als "atypische Alkylantien" bezeichnet.

Zu den atypischen Alkylantien gehören auch die Mitomycine. Das sind zytostatisch wirksame Antibiotika, von denen nur das Mitomycin C bei der Tumorbehandlung verwendet wird. Es wird aus Bakterien mit dem Namen Streptomyces caespitosus gewonnen und bewirkt eine Vernetzung der DNS - Stränge. Darin unterscheidet es sind von den anderen zytotoxischen Antibiotika, die weiter unten beschrieben werden.

Um ein Alkylans gezielt in ein Tumorgewebe, das Hormonrezeptoren besitzt, einzuschleusen, kann es an ein Hormon gebunden werden. Beispiele für Alkylantien mit Hormonkomponente sind Estramustin (Östrogen an Nor-Stickstoff-Lost) und Prednimustin (Prednisolon an Chlorambucil). Ein besonderes Problem bei der Anwendung dieser Substanzen liegt im sehr individuellen Stoffwechselgeschehen.

Interkalanzien

Man kann sich die DNS als eine um ihre Längsachse gedrehte Leiter vorstellen, bei der die Basenpaare die Sprossen bilden. Wenn sich ein Molekül zwischen zweien dieser Basenpaare/Leitersprossen einlagert, dann bezeichnet man das als Interkalation. Dabei bleibt die chemische Grundstruktur der DNS erhalten, aber die räumliche Anordnung des Moleküls wird verändert. Wenn Information aus der DNS benötigt wird, muß vorübergehend die Verdrehung des Moleküls aufgehoben werden und ein Strang aufgetrennt werden. Nach dem Ablesen der Information wird dieser Vorgang wieder rückgängig gemacht. Wenn jedoch die Struktur durch "Fremdmoleküle" verändert ist, klappt das nicht mehr richtig. Die Verdrehung kann nicht aufgehoben werden, oder die Stränge können zwar aufgetrennt, aber nicht mehr zusammengeflickt werden.

Die ersten Interkalanzien waren die Actinomycine. Sie wurden 1940 erstmals aus Actinomyceten (das sind Bakterien) gewonnen. Es sind ziemlich große, eiweißähnliche Moleküle, die sich in die Struktur der DNS hineinschieben. Die einzige, als Medikament verwendbare

Die größte und wichtigste Gruppe der Interkalanzien sind die Anthrazykline. Es sind Antibiotika, die aus verschiedenen Arten der Bakterien-Gattung Streptomyces gewonnen werden. Sie wirken phasenspezifisch in der S-Phase des Zellzyklus. Sie eignen sich besonders für die Behandlung von Leukämien und Lymphomen. Eine unerwünschte Wirkung dieser Stoffgruppe ist die Schädigung des Herzmuskels.

Aufgrund ihrer chemischen Struktur sind die Antrazykline farbig, meistens rot

Den Antrazyklinen in Struktur und Wirkungsweise sehr ähnlich sind die synthetisch hergestellten

Ebenfalls zu den Interkalanzien zählt das Bleomycin (Bleomycinum Mack^®), das aus dem Bakterium Streptomyces verticillus gewonnen wird. Es wirkt am stärksten in der G₂ und M-Phase des Zellzyklus. Es eignet sich gut für die Behandlung verschiedener Karzinome. Die wichtigste unerwünschte Nebenwirkung ist die nach höherer Dosierung gelegentlich auftretende Lungenfibrose.

Antimetabolite

Der Zellstoffwechsel funktioniert im wesentlichen unter Beteiligung von Enzymen, die einen bestimmten Stoff chemisch "erkennen", seine Umwandlung in einen anderen Stoff bewirken, der dann wieder von einem anderen Enzym umgewandelt wird usw. usw. Auch das Ablesen der Erbinformation aus der DNS geschieht unter Mitwirkung von Enzymen. Zunächst wird das Molekül aufgetrennt. Die beiden Stränge weichen auseinander wie bei einem Reißverschluß und geben die Basen frei, die den eigentlichen genetischen Code bilden. An diese lagern sich wieder passende Basen an und bilden eine Art "Überträgermolekül", das RNS heißt und der DNS sehr ähnlich ist. Dieses löst sich, sobald es fertig ist, wieder von der DNS ab, wandert aus dem Zellkern ins Zellplasma und steuert die Bildung der Eiweißverbindungen, die im Körper benötigt werden (der gesamte Vorgang heißt Proteinbiosynthese und ist im Kapitel "Kurze Einführung in die Zellbiologie" genauer erklärt).

Die natürlichen DNS-Basen leiten sich chemisch von den Substanzen Purin oder Pyrimidin ab. Wenn man in den Zellstoffwechsel Verbindungen einbringt, die mit den DNS-Basen chemisch verwandt sind, können sie als "falsche Base" in die DNS eingebaut werden und/oder in den Prozeß des Eiweißaufbaus gelangen. Dadurch kommt es zu Strangbrüchen der DNS oder zur Produktion sogenannter "Nonsense-Proteine", Eiweißstoffe ohne Funktion, die den Tod der Zelle herbeiführen.

Man unterscheidet bei diesen Medikamenten Purinanaloga mit den

und Pyrimidinanaloga mit den

Ein Stoff, der beim Aufbau der Purin- und Pyrimidinbasen eine sehr wichtige Rolle spielt, ist die Folsäure. Wenn man ihre Struktur geringfügig verändert, erhält man die sog. Folsäureantagonisten, von denen allerdings nur das Methotrexat als Medikament eingesetzt wird. Es blockiert ein wichtiges Enzym und damit den Aufbau der DNS. Man geht davon aus, daß dieser Efffekt bei den Tumorzellen wesentlich früher auftritt als bei den gesunden Zellen. Deshalb gibt eine Behandlungsstrategie, bei der man es in relativ hoher Dosierung gibt und kurze Zeit später das Gegenmittel Folinsäure (Leucovorin^®, Rescuvorin^®). Dieses hebt die Wirkung des Methotrexat größtenteils wieder auf und bewahrt so die gesunden Körperzellen vor der Zerstörung. Die Gabe dieses Gegenmittels ist bei dieser Therapieform lebenswichtig (!).

Mitosehemmer/Spindelgifte

Bei der Zellteilung (Mitose) formt die DNS die Chromosomen, die sich dann verdoppeln. Die beiden Chromosomensätze müssen, bevor der Zelleib sich teilen kann, zu den entgegengesetzten Enden der Zelle bewegt werden. Dies geschieht durch dünne Eiweißfäden, die sich ausgehend von den Enden der Zelle ausbilden, sich an die Chromosomen heften und dann zusammenziehen, die sog. "Kernspindeln". Den ganzen Mechanismus nennt man "Spindelapparat". Wird er gestört, kann keine Zellteilung erfolgen. Substanzen, die dies tun, nennt man "Spindelgifte".

Die Vincaalkaloide blockieren die Ausbildung des Spindelnapparates. Es sind Stoffe, die aus einer mit dem Immergrün verwandten Pflanze mit dem lateinischen Namen Vinca rosea (Synonym: Catharanthus roseus) gewonnen werden.

Die Taxane hemmen den Abbau der Kernspindeln, so daß die Zellteilung praktisch "eingefroren" wird. Sie werden aus verschiedenen Eibenarten (Taxus) gewonnen.

Topoisomerasehemmer

Topoisomerasen (auch: Gyrasen) sind Enzyme, die spiralisierte DNS entwinden, aufschneiden und auch wieder kitten können. Sie ermöglichen ein Ablesen einzelner Gene oder schaffen die Voraussetzungen, um einen DNS-Strang zu kopieren. Sie werden in 2 Klassen (I + II) eingeteilt, die sich in ihrer Funktionalität etwas unterscheiden.

Die Topoisomerase-II-Hemmer sind pflanzlichen Ursprungs. Als sog. Podophylllotoxinderivate, sind sie Abkömmlinge einer Substanz, die aus den Wurzeln von Podophyllum peltatum gewonnen wird.

Die Topoisomerase-I-Hemmer sind Camptothecinderivate, also Abkömmlinge des seit den 60er Jahren bekannten Camptothecins. Dieser ebenfalls pflanzliche Wirkstoff ist ein Alkaloid aus dem asiatischen Baum Camptotheca acuminata, der jedoch in unveränderter Form zu giftig ist.

Enzyme

Enzyme sind in lebenden Zellen gebildete Eiweißkörper, die als Biokatalysatoren fungieren, d.h. sie ermöglichen/beschleunigen Stoffwechselprozesse, ohne sich dabei selbst zu verbrauchen. Sie wandeln bestimmte Substanzen (Substrat) um, die sie chemisch "erkennen".

Die Unterschiede in der Biochemie von Tumorzellen und gesunden Zellen sind im allgemeinen sehr klein. Manche Leukämie- und Tumorarten sind jedoch - im Gegensatz zu gesunden Zellen - auf die Zufuhr der Aminosäure Asparagin angewiesen, da sie diese nicht selbst herstellen können. Das Enzym Asparaginase spaltet das Asparagin, das dadurch den Tumorzellen entzogen wird.

Antibiotika

Antibiotika (Einzahl: Antibiotikum) ist ein Sammelbegriff für chemisch unterschiedliche Stoffwechselprodukte verschiedener Organismen mit abtötender oder wachstumshemmender Wirkung. Diese kann sich gegen z.B. Viren, Bakterien, Pilze und auch Körperzellen richten.

Die in der Tumortherapie verwandten Antibiotika werden zum größten Teil aus den verschiedenen Unterarten des Bakterienstammes Streptomyces gewonnen. Teilweise werden sie noch chemisch aufbereitet. Einige werden inzwischen auch vollsynthetisch hergestellt. Sie gehören hauptsächlich zu den Interkalanzien bis auf das Mitomycin, das zu den Alkylantien gehört.

Sonstige Zytostatika

Hydroxyharnstoff blockiert den Übergang der Zelle aus der G₁- in die S-Phase des Zellzyklus, indem der Aufbau der DNS behindert wird. Auf diese Weise wird eine Synchronisation des Tumorwachstums erreicht, d.h. die Tumorzellen setzen ihren Zellzyklus gleichzeitig wieder in Gang. Dadurch wird die Chance größer, möglichst viele Tumorzellen mit einem phasenspezifischen Wirkstoff zu "erwischen".

Angriffspunkte verschiedener Zytostatika im Zellzyklus

Hormone

Der gesamte Stoffwechsel des Organismus bedarf einer Steuerung: Wird Zucker benötigt ? Muß Fett abgebaut werden ? Besteht ein erhöhter Eiweißbedarf ? Wie sieht es mit der Flüssigkeitsmenge im Körper aus ? Ist mal wieder Fortpflanzung angesagt ? All diese Vorgänge werden von den verschiedenen innersekretorischen (endokrinen) Drüsen reguliert. Sie bilden Botenstoffe, die in das Blut abgegeben werden und bereits in sehr geringer Konzentration den Stoffwechsel bestimmter Organe (sog. Ziel- oder Erfolgsorgane) in charakteristischer Weise beeinflussen.

Diese Botenstoffe heißen Hormone und es gibt eine Vielzahl davon. Einige Beispiele sind: Cortison (Nebennierenrinde), Östrogen (Eierstöcke), Insulin (Bauchspeicheldrüse), Thyroxin (Schilddrüse)

Nebennierenrindenhormone

Einige wichtige Rolle im Organismus spielen die Nebennierenrindenhormone, es gibt über 40 verschiedene. Sie werden nach ihrer Wirkung in 3 Gruppen unterteilt:

1. Mineralcorticoide wirken auf den Mineralstoffwechsel: Zurückhalten von Natrium und damit von Wasser, Ausscheidung von Kalium. Wirksamstes Hormon ist das Aldosteron.
   
   
2. Glucocorticoide wirken auf den Kohlehydrat (Zucker) - Stoffwechsel. Zuckerneubildung aus Eiweiß. Physiologisches Hormon ist das Cortisol.
   
   
3. Androcorticoide beeinflussen das Wachstum und die sexuelle Reifung.

Cortisone

Vorsicht Falle: Der Stoff Cortison ist die nicht wirksame Vorstufe des biologisch wirksamen Cortisols. Cortisol ist das vom Körper selbst gebildete Hormon. Der Name Cortison(e) hat sich als Bezeichnung für die synthetisch hergestellten Abkömmlinge des Cortisols eingebürgert, ist aber nicht ganz korrekt. Besser ist die Bezeichnung Corticoide, die deshalb auch hier verwendet werden soll.

Das Cortisol erfüllt im Organismus 2 wichtige Aufgaben:

1. Es ist dauernd erforderlich für eine normale Funktion aller Zellen. Ein Mangel an Cortisol ist mit dem Leben nicht vereinbar.
   
   
2. Es ist das typische Hormon für die Bewältigung von Streß. Dabei wird Streß vom Körper allerdings etwas anders interpretiert, als wir es im täglichen Leben tun. Zum körperlichen Streß gehört alles, was die körperliche Unversehrtheit beeinträchtigt, z.B. Verletzungen, Operationen, Geburten, Infektionen, Verbrennungen, schwere Erkrankungen. Ohne Cortisol ist der Körper diesem Streß schutzlos ausgeliefert.

Schon daraus geht hervor, daß die Corticoide zu den wichtigsten Medikamenten bei der Behandlung von Tumorleiden gehören.

Sie gelangen durch die Zellmembran in die Zelle und gehen eine Verbindung mit Rezeptoren im Zellplasma ein. Rezeptoren für Cortisol sind in jeder Körperzelle vorhanden, allerdings in unterschiedlicher Menge. Der Komplex aus Corticoid und Rezeptor dringt in den Zellkern ein und bewirkt ein vermehrtes Ablesen bestimmter Gene. Das hat zur Folge, daß im Zellplasma bestimmte Proteine vermehrt gebildet werden. Dadurch verändern sich Funktionen der Zelle. Welche Funktionen dies sind, hängt von der Art der Zelle ab. In verschiedenen Organen werden verschiedene Reaktionen ausgelöst.

Ihre wichtige Bedeutung erhalten die Corticoide durch folgende Wirkungen:

• antiphlogistisch (entzündungshemmend)
• antiallergisch
• antiexsudativ (verhindert entzündlichen Austritt von Flüssigkeit und Zellen aus den Blut- und Lymphgefäßen)
• antiproliferativ (wachstumshemmend)

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen:

• Schwächung der Immunabwehr
• Zurückhalten von Natrium und Wasser, Verlust von Kalium
• Erhöhter Blutzuckerspiegel (Steroiddiabetes)

bei längerer Therapie:

• Fettumverteilung mit Stammfettsucht
• Muskelschwund
• Osteoporose

Die verschiedenen Corticoide binden sich unterschiedlich stark an die Rezeptoren. Es verbinden sich aber alle mit dem gleichen Rezeptor, so daß immer die gleichen Proteine entstehen, die schließlich die Wirkung vermitteln. Die Präparate unterscheiden sich in Wirkungsdauer und -stärke, was letztendlich den Ausschlag für die Wahl des Präparates gibt. Soll ein Präparat durch ein anderes ersetzt werden, muß die Dosis entsprechend umgerechnet werden.

Sortiert nach ihrer glucocorticoiden Wirkungsstärke sind die gebräuchlichsten

Corticoide sind Bestandteil vieler Therapieschemata. Dies wird begründet mit:

• Schutz des Knochenmarks vor Zytostatika und schnellere Regeneration der Blutbildung
• Besserung des Allgemeinbefindens mit Stimmungsaufhellung und Anregung des Appetits

Die wichtigste Indikation ist jedoch ihre Wirkung auf das Immunsystem, insbesondere auf die lymphatischen Zellen und die Blutzellen.

Im Blut verändern sich unter dem Einfluß von Corticoiden die Zellanteile: Lymphozyten, Monozyten, basophile und eosinophile Granulozyten nehmen ab. Neutrophile Granulozyten nehmen zu. Auch die Erythrozyten und die Thrombozyten steigen leicht an.

Die Zunahme der neutrophilen Granulozyten wird durch einen vermehrten Austoß reifer Zellen aus dem Knochenmark bewirkt. Der englische Fachausdruck hierfür ist Poolshift. Dieser Effekt wird bei Schädigungen der Zellbildung durch Gifte, wie sie z.B. bei Chemotherapie auftreten, genutzt. Das geht natürlich nur so lange, wie das Knochenmark auch Zellen bilden kann.

Der Abfall der Lymphozyten im Blut ist zum einen Teil durch eine Umverteilung in Knochenmark, Lymphknoten und Milz bedingt. Zum anderen wirken Corticoide auf die Lymphzyten zytostatisch, bei einigen bösartigen Lymphomen sogar lympholytisch. Zunächst finden verschiedene Änderungen im Zellstoffwechsel statt: Hemmung des Glucosetransportes, Abnahme der Lipidsynthese, Reduktion der Fettsäureoxidation Verminderung des Aminosäuretransportes, Abnahme der DNS-, RNS- und Proteinsynthese, Zunahme des RNS- und Proteinabbaus. Kurz gesagt, die Zelle hört auf, lebenswichtige Stoffe zu produzieren und baut sich selbst ab. Dieser Mechanismus wird wahrscheinlich durch eine Hemmung von Wachstumsfaktoren wie Interleukin I und II in Gang gesetzt, ist aber noch reversibel (Zytostase). Bei hohen Corticoiddosen kommt es jedoch wenig später zu Veränderungen im Zellkern, die zu einem aktiven, programmierten Zelltod der lymphatischen Zellen (Lympholyse) führen. Dies wird bei der Therapie bösartiger Erkrankungen des lymphatischen Systems wie Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphome und lymphatische Leukämie ausgenutzt. Auch bei der Behandlung der myeloischen Leukämien sind Corticoide wichtig.

Corticoide hemmen auch sehr stark die Aktivität der Monozyten und Makrophagen (Freßzellen). Diese werden von Krankheitserregern nicht mehr so stark angelockt und lassen auch in ihrer Freßlust nach. Außerdem wird die Bildung des für das Immunsystem wichtigen Botenstoffes Interleukin I (IL I) und anderer Zytokine gehemmt. Das IL I stimuliert andere Immunzellen, besonders die Lymphozyten und ist für systemische Reaktionen wie Fieber und Anstieg der weißen Blutkörperchen mit verantwortlich.

Dadurch wirken die Corticoide zwar einerseits entzündungshemmend, andererseits aber immunschwächend. Dieser Effekt wird therapeutisch ausgenutzt, um die Abstoßungsreaktion nach Organtransplantationen, z.B. Knochenmarktransplantation, zu unterdrücken. Bei einigen Lymphomen kann es zu einer Bildung von Antikörpern gegen eigene Blutzellen (rote Blutkörperchen, Blutplättchen) kommen, die dadurch zerstört werden. In den meisten Fällen läßt sich dies durch Corticoide wirksam unterbinden.

Durch ihre entzündungshemmende, abschwellende, stimmungsaufhellende und appetitanregende Wirkung sind Corticoide auch wichtige Medikamente in der Schmerztherapie und der palliativen Therapie.

Eine besondere Rolle spielt hier das Dexamethason. Es wird in z.T. sehr hohen Dosen mit guter Wirkung bei Hirnödem, Hirntumoren und -metastasen eingesetzt. Außerdem hat es eine sehr gute antiemetische Wirkung (gegen Übelkeit und Erbrechen) bei Chemotherapie und Strahlentherapie. Es gehört ohnehin zu einigen Therapieschemata dazu bzw. läßt sich gut in diese integrieren. Hinzu kommt, daß es wesentlich preisgünstiger ist als Ondansetron (Zofran^®) oder Topisetron (Navoban^®).

Sexualhormone

Östrogene sind weibl. Geschlechtshormone. Sie werden hauptsächlich in den Eierstöcken, aber auch in den Nebennieren gebildet und lösen Zellteilungs- und Wachstumseffekte an den weiblichen Geschlechtsorganen aus, z.B. die Reifung der Eizellen und den Aufbau der Gebärmutterschleimhaut.

Progesteron ist das Gelbkörperhormon. Das wichtigste weibl. Hormon aus der Gruppe der Gestagene. Es dient der Erhaltung der Schwangerschaft und ist in Zusammenwirken mit Östrogen an der Regulation der weiblichen Fortpflanzungsorgane beteiligt.

Hormonrezeptoren sind (chem.) Strukturen in der Zelle, die auf bestimmte Hormone reagieren und daraufhin bestimmte Stoffwechselvorgänge auslösen. Die Zellen mancher Krebsarten, insbes. Brustkrebs, Gebärmutterkrebs und Prostatakrebs, haben solche Rezeptoren. Sie brauchen das Hormon zum Wachstum. Wenn die Hormone dem Tumor auf irgendeine Weise entzogen werden, hört er auf zu wachsen.

Die Bestimmung von Hormonrezeptoren bei Brustkrebs ist bedeutsam für die vorbeugende (adjuvante) oder lindernde (palliative) Therapieentscheidung. Man unterscheidet Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Patientinnen vor Eintritt der Wechseljahre (prämenopausale) weisen zu etwa 50-60%, Patientinnen nach Eintritt der Wechseljahre (postmenopausale) zu 70-80% Östrogenrezeptoren auf. Diese sog. rezeptorpositiven Fälle wurden bisher im Hinblick auf den Verlauf der Erkrankung (Prognose) günstiger eingeschätzt als die rezeptornegativen Tumoren. Bei den rezeptorpositiven Patientinnen haben hormontherapeutische Maßnahmen mehr Aussicht auf Erfolg. Hierfür stehen verschiedene Medikamentengruppen zur Verfügung:

Die Antiöstrogene sind den Östrogenen in ihrer chemischen Struktur sehr ähnlich. Sie werden wie diese von den Rezeptoren erkannt und gebunden. Sie besitzen jedoch, anders als die Östrogene, keine wachstumsfördernde Wirkung auf die Tumorzellen. Die Antiöstrogene blockieren also die Rezeptoren der Tumorzellen, so daß die Östrogene dort nicht mehr wirksam werden.

Eine neuere Gruppe von Medikamenten sind die sog. Aromatasehemmer. Aromatase ist ein Enzym, das am Aufbau der Sexualhormone und auch der Nebennierenrindenhormone beteiligt ist. Der erste Wirkstoff aus dieser Gruppe ist das Aminoglutethimid. Es wirkt jedoch nicht selektiv auf die Östrogenproduktion, sondern hemmt auch den Aufbau der Nebennierenrindenhormone. Entsprechend sind die Nebenwirkungen: Müdigkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Hautveränderungen u.a.

Inzwischen wurden Medikamente entwickelt, die selektiv die Östrogenproduktion verhindern. Sie haben bedeutend weniger unerwünschte Nebenwirkungen. Z.Zt. in Deutschland zugelassene Medikamente sind Anastrozol und Formestan. Formestan muß alle 2 Wochen in den Muskel gespritzt werden, Anastrozol ist in Tablettenform erhältlich.

Gestagene, also Gelbkörperhormone, können ebenfalls das Wachstum von Brustkrebszellen hemmen. Sie haben jedoch relativ starke Nebenwirkungen: Appetit- und Gewichtszunahme, Ödeme, Muskelkrämpfe, Hautausschlag

Bei Frauen vor den Wechseljahren versucht man, die Eierstöcke auszuschalten, damit sie kein Östrogen mehr produzieren. Dies geschieht mit Medikamenten aus der Gruppe der sog. LH-RH-Analoga. LH-RH bedeutet Luteinisierungshormon-Releasing Hormon (engl. release - freisetzen). Dies ist ein Hormon, das in einem Teil des Gehirns gebildet wird, der Hypothalamus heißt. Es bewirkt, daß in der Hirmanhangdrüse (Hypophyse) weitere Hormone, das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende Hormon (FSH) ausgeschüttet werden. Das erste bewirkt die Bildung des Gelbkörpers, das zweite die Reifung der Eizellen. Beide Hormone stimulieren die Bildung von Östrogen in den Eierstöcken. Dieses wiederum hemmt die Freisetzung von LH-RH. Das ganze System bildet also einen sich selbst steuernden Regelkreis, vergleichbar mit einem Thermostaten.

Die LH-RH-Analoga sind dem echten LH-RH chemisch ähnlich. Sie greifen in diese "Hormonkaskade" ein, indem sie die Rezeptoren in der Hirnanhangdrüse besetzen, ohne jedoch eine Wirkung, d.h. Hormonausschüttung auszulösen. Die echten Hormone haben keine Chance mehr, die Östrogenproduktion.ist unterbunden. Die Nebenwirkungen sind entsprechend: Die Frau wird für die Dauer der Behandlung in die Wechseljahre versetzt, mit den dazugehörigen Beschwerden. Nach Ende der Behandlung wird die Fruchtbarkeit meistens wieder hergestellt, vor allem bei jüngeren Frauen.

Androgene sind männl. Geschlechtshormone, die die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale des Mannes fördern. Wichtigster Vertreter ist das Testosteron. Die Androgene werden zu 90% in den Hoden und zu 10% in der Nebennierenrinde produziert und sind für die Entwicklung des Mannes von entscheidender Bedeutung.

Durch Androngenentzug kommt es zu einer Verkümmerung der Prostata. Entsprechend versucht man bösartige Tumore der Prostata zu behandeln, indem man die Androgene ausschaltet.

Beim Mann wird - genau wie bei der Frau - im Hypothalamus LH-RH gebildet, das in der Hypophyse die Ausschüttung von LH und FSH bewirkt. Beim Mann bewirken diese Hormone die Bildung von Testosteron in den Hoden.

Da der Teil des Hormonregelkreises bis zur Hirnanhangdrüse bei Männern und Frauen gleich ist, kann die LH-RH-Ausschüttung auch beim Mann durch Östrogene gehemmt werden. Diese Behandlung von Prostatatumoren gehörte 40 Jahre lang zu den wirksamsten Therapieformen eines Krebsleidens überhaupt. Sie darf allerdings nicht unterbrochen werden und ist lebenslang erforderlich. Die günstige Wirkung der Östrogene kann aber nach einiger Zeit nachlassen, so daß es nach einer mehr oder weniger lang andauernden Besserung oft überraschend wieder zu einer Verschlechterung kommt.

Die Östrogen-Therapie hat nicht unerhebliche Nebenwirkungen: Potenzverlust, Rückgang des Bartwuchses und der Schamhaare, Stammfettsucht, Zurückhalten von Flüssigkeit. Auch Schäden an den Blutgefäßen wie z.B. Herzinfarkt oder Thrombosen können auftreten. Die unangenehmste Nebenwirkung ist die Schwellung der Brustdrüsen, die jedoch durch eine Bestrahlung verhindert werden kann.

Ein Östrogen mit Zytostika.Komponente ist das Estramustin. Es wird angewandt bei Prostatatumoren, die auf eine reine Östrogentherapie nicht oder nur unzureichend reagieren. Der genaue Wirkmechanismus ist bislang nicht geklärt.

Wie bei Frauen mit Brusttumoren können auch bei Männern LH-RH-Analoga eingesetzt werden. Sie besetzen die Rezeptoren in der Hirnanhangdrüse, ohne jedoch eine Wirkung, d.h. Hormonausschüttung auszulösen. Dadurch wird die Testosteronproduktion unterbunden. An Nebenwirkungen ist mit Potenzverlust, Thrombosen und Hitzewallungen zu rechnen.

Die Antiandrogene sind den Androgenen in ihrer chemischen Struktur sehr ähnlich. Sie werden wie diese von den Rezeptoren erkannt und gebunden. Sie besitzen jedoch, anders als die Androgene, keine hormonelle und damit wachstumsfördernde Wirkung auf die Tumorzellen. Die Antiandrogene blockieren also die Hormonrezeptoren der Tumorzellen, so daß die Androgene dort nicht mehr wirksam werden können.

Auch hier ist die unangenehmste Nebenwirkung das Anschwellen der Brustdrüsen.

Eine neueres Medikament dieser Gruppe ist das Flutamid, das nach den bisherigen Erkenntnissen gute Ansprechraten bei relativ geringen Nebenwirkungen aufweist, insbesondere soll ein Potenzverlust weniger häufig auftreten.

Zytokine

Zytokine sind körpereigene, chemische Botenstoffe, die Wechselwirkungen zwischen einer Reihe unterschiedlicher Zellen vermitteln und steuern. Sie sind bereits in winzigen Mengen wirksam und ähneln in gewisser Weise den Hormonen. Anders als diese werden sie jedoch nicht von spezialisierten Drüsen, sondern von einer Vielzahl von Zellarten gebildet. Es gibt eine Menge unterschiedlicher Zytokine; einige wirken nur auf bestimmte Zellen, andere auf verschiedene Zellen des Körpers. Ursprünglich meinte man damit nur die Botenstoffe, die im Immunsystem gebildet werden und dort wirksam sind. Diese Trennung ist jedoch nicht sinnvoll, da gleiche oder ähnliche Stoffe auch in anderen Körpergeweben, z.B. dem Bindegewebe, produziert werden.

Die meisten Zytokine werden nicht ständig gebildet, sondern nur auf einen bestimmten äußeren Reiz hin, z.B. bei einer Verletzung oder Infektion. Von besonderem Interesse bei der Krebstherapie sind die Zytokine, die von Zellen des Immunsystema gebildet werden und auf diese wirken. Hierzu gehören die von den Leukozyten gebildeten Interleukine, die Interferone und die sog. Wachstumsfaktoren.

Wachstumsfaktoren werden von weißen Blutzellen und Freßzellen gebildet und spielen eine wichtige Rolle bei Chemotherapien, die das Knochenmark sehr stark schädigen. Sie werden auch koloniestimulierende Faktoren (Colony Stimulating Factors - CSF) genannt, weil sie in der Lage sind, bestimmte Zellarten im Knochenmark zu verstärktem Wachstum anzuregen. Die beiden Faktoren G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor - Granulozyten koloniestimulierender Faktor) und GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor - Granulozyten-Makrophagen koloniestimulierender Faktor) stimulieren die Entwicklung der weißen Blutzellen. Durch ihren Einsatz wird die Zeit, in der die Leukozyten niedrig sind, sehr stark verkürzt. Das Risiko einer lebensbedrohenden Infektion wird dadurch drastisch verringert. Es gibt sehr intensive Therapieschemata, die ohne Wachstumsfaktoren gar nicht durchführbar wären.

Ein Faktor, der die Entwicklung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) anregt, ist das Erythropoetin. Es wird in Abhängigkeit vom Sauerstoffgehalt des Blutes in der Niere gebildet und stimuliert das Knochenmark. Es wird als Medikament üblicherweise bei Anämie infolge einer Nierenerkrankung eingesetzt. Ein Anwendung bei einem Abfall der roten Blutzellen infolge von Chemo- oder Strahlentherapie ist jedoch ebenfalls denkbar.

Interferone sind Eiweiße, die von Zellen des Immunsystems sowie Zellen des Bindegewebes gebildet werden und deren bekannteste Wirkung die Hemmung der Vermehrung von Viren ist.

Darüberhinaus wirken Interferone wachstumshemmend und zytostatisch oder sogar zytotoxisch auf verschiedene Tumorarten. Dabei wirken sie in der G₀/G₁ - Phase, aber auch noch während der S- und G₂-Phase des Zellzyklus. Leider behindern sie durch Hemmung von Wachstumsfaktoren auch die Entwicklung der Blutzellen im Knochenmark.

Interferone beeinflussen außerdem das Immunsystem, indem sie Immunzellen, bes. Lymphozyten, Makrophagen (Freßzellen) und Killerzellen aktivieren und die Bildung anderer Zytokine anregen.

Man unterscheidet 3 Hauptklassen, die als Interferon-a (Alpha-Interferon), Interferon-b (Beta-Interferon) und Interferon-g (Gamma-Interferon) bezeichnet werden und verschiedene Untertypen besitzen. Die Interferone Alpha und Beta werden bei Virusinfektionen und allein oder zur Unterstützung der Chemotherapie bei verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind: chronische Virus-Hepatitis, div. Leukämien, Kaposi-Sarkom bei AIDS, best. Non-Hodgkin-Lymphome.

Interleukine ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe von Zytokinen, die von Leukozyten produziert werden. Es gibt 12 bekannte Interleukine, die sich in ihrer Struktur und Funktion voneinander unterscheiden. Sie dienen der Kommunikation zwischen verschiedenen Leukozyten-Gruppen. Allgemein aktivieren sie verschiedene Arten von Immunzellen: weiße Zellen aus Knochenmark und lymphatischem System, Killerzellen, Freßzellen. Einige Interleukine wirken auch als Wachstumsfaktoren, z.T. wirken sie dabei mit anderen Interleukine oder Zytokinen zusammen.

Von Bedeutung bei der Tumorbehandlung ist das Interleukin 2 (IL-2). Es wirkt wachstumsfördernd und aktivierend auf die Lymphozyten, Freßzellen und Killerzellen. Insbesondere führt es zu einer Entwicklung einer Gruppe von Lymphozyten, die als Lymphokin-Aktivierte Killer-Zellen (LAK-Zellen) bezeichnet werden. Diese Zellen verhalten sich sehr aggressiv gegenüber unterschiedlichen Tumorzelltypen.

Bei der sog. adoptiven Immuntherapie werden nach mehrtägiger intravenöser Gabe von Interleukin 2 durch Leukapherese weiße Blutzellen gewonnen und außerhalb des Körpers nochmals mit hohen Dosen von Interleukin 2 behandelt. Hierbei entsteht eine große Menge der LAK-Zellen, die dann dem Patienten zurüchgegeben werden und den Tumor angreifen sollen. Erfolge gab es bisher bei therapieresistenten Nieren-Karzinomen, Melanomen und Dickdarm/Enddarm-Karzinomen.

Die IL-2/LAK-Therapie ist sehr aufwendig. Obwohl körpereigene Substanzen eingesetzt werden, um bestimmte physiologische Vorgänge auszulösen, ist diese Behandlung so belastend, daß sie unter intensivmedizinischen Bedingungen durchgeführt werden muß. Als Nebenwirkungen werden u.a. Fieber, Durchfall, Blutdruckabfall, Herzinfarkt, Verwirrtheit, Koma und Lungenödem genannt. Sie werden darauf zurückgeführt, daß IL-2 die übermäßige Freisetzung anderer Zytokine bewirkt, die zu den o.g. Erscheinungen führen.

monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper werden gewonnen, indem Mäusen menschliche Tumorzellen gespritzt werden. Das Immunsystem der Mäuse bildet gegen diese Zellen dann Antikörper. Die Zellen, die die Antikörper bilden, werden der Maus entnommen und mit einer im Labor gezüchteten unsterblichen Zelle vereinigt. Die auf diese Weise entstehenden "Hybridzellen" sind wie kleine Fabriken in der Lage, über lange Zeit größere Mengen des gewünschten Antikörpers zu produzieren. Das erste Medikament aus dieser Gruppe, das in Deutschland zugelassen wurde, ist Panorex^® gegen das kolorektale Karzinom.

Da das Eiweiß, aus dem der Antikörper besteht, ursprünglich von der Maus stammt, sind allergische Reaktionen des menschlichen Organismus nicht selten und eine häufige Quelle von Komplikationen. Man hat versucht, diesem Problem zu begegnen, indem man sogenannte chimäre Antikörper entwickelt hat. Die Chimäre ist ein feuerspeiendes Ungeheuer aus der griechischen Mythologie mit dem Kopf eines Löwen, dem Körper einer Ziege und dem Schwanz eines Drachen. Der chimäre Antikörper ist aus einem Antikörper der Maus und einem menschlichem Antikörpermolekül zusammengesetzt. Dadurch soll das Risiko allergischer Reaktionen herabgesetzt werden. Das Medikament Rituximab ist ein solcher chimärer Antikörper gegen das CD20-Antigen der B-Zellen. Es ist in den USA bereits für die Behandlung niedrigmaligner NHL zugelassen, mit der Zulassung in Deutschland ist Mitte 1998 zu rechnen.

Biphosphonate

Biphosphonate werden bei der palliativen Therapie von Knochenmetastasen eingesetzt. Der Knochen befindet sich in einem ständigen Umbau. Daran sind zwei Arten von Zellen beteiligt: Die Osteoklasten "fressen" brüchig gewordene Stellen im Knochen und die Osteoblasten bilden dort neue Knochensubstanz. Beim gesunden Menschen befindet sich dieser Prozeß im Gleichgewicht. Eine Tumorerkrankung kann dieses Gleichgewicht stören. Die Krebszellen sondern dann Faktoren ab, die die Osteoklasten stimulieren. Dadurch wird mehr Knochen abgebaut als neu gebildet. Diesen Prozeß des Knochenabbaus bezeichnet man als Osteolyse. Die Folge sind Schmerzen, Knochenbrüche und ein erhöhter Kalziumspiegel im Blut.

Biophosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten und verringern damit den Knochenzerfall. Die Schmerzen nehmen ab, es kommt weniger häufig zu Knochenbrüchen und der Kalziumspiegel sinkt. Die Entstehung neuer Knochenmetastasen wird verzögert.