Morbus Hodgkin Infos - Chemotherapie-Handbuch

Geschichtlicher Überblick

Jutka Wübben, Birgitta Meister

Jahr	Medikament	Entdeckung und Anwendung
1865	Kalium-Arsenit	Über den günstigen Einfuß einer Arsentherapie auf zwei Kranke mit Leukämien wurde erstmalig 1865 von Lissauer berichtet. Dieser, wenn auch geringe therapeutische Fortschritt geriet aufgrund der ersten Erfolge der Strahlentherapie wieder in Vergessenheit, bis Forkner 1931 auf die Wirkung von Kalium-Arsenit bei chronisch myeloischer Leukämie hinweis.
1892	Coley’s Toxine	Fast ein Vierteljahrhundert nach Lissauer, im Jahre 1892 berichtete Coley über die günstige Wirkung von Erysipeltoxinen (Bakteriengifte) auf verschiedene bösartige Tumoren.
1939	Testosteron	Als erste wirksamere und auch noch heute angewandte antineoplastische Therapie ist 1939 die Hormontherapie in die Klinik eingeführt worden, nach Ulrich erstmalig die günstige Wirkung von Testosteron bei Mammakarzinomen festgestellt hatte.
	Östrogene	Huggins und Mitarbeiter arbeiteten das grundlegende Konzept der auch jetzt beim Prostatakarzinom noch im Vordergrund stehenden Östrogentherapie aus.
1946	Stickstofflost	Das Fundament für die heutige zytostatische Therapie wurde nach dem 2. Weltkrieg mit der Einführung von Stickstoff-Lost in die Klinik gelegt, nachdem ein zytostatischer Effekt der Substanz auf das transplantierte Lymphosarkom der Maus festgestellt worden war. Die Substanz Lost erlangte bereits im ersten Weltkrieg unter der Bezeichnung Senfgas traurige Berühmtheit. Bei den Soldaten, die nach einem Gasangriff gefallen waren, wurden neben massiven Haut- und Schleimhautreizungen auch schwere Schädigungen des Knochenmarks und anderer teilungsaktiver Gewebe festgestellt. Für die Therapie war Lost allerdings viel zu giftig. Auch mit der Weiterentwicklung Stickstoff-Lost ließ sich Krebs nicht erfolgreich behandeln, da diese Verbindung im klinischen Versuch seht toxisch war. Trotzdem wurden die Arbeiten von drei Forschergruppen fortgesetzt und fanden nach dem Krieg (1946) in den ersten therapeutischen Berichten von Goodman, Rhoads und Jakobson mit ihren Mitarbeitern ihren ersten Niederschlag. Angewandt wurde die Substanz bei Lymphomen und soliden Tumoren.
1947 - 1950	Folsäureantagonisten	Die Wirkung von Folsäureantagonisten studierten erstmalig 1947 Franklin und Mitarbeiter. Sie fanden bereits nach Verabreichung von a -Methylpteroylglutaminsäure eine Leukopenie, im Gegensatz dazu aber eine Verschlechterung von Leukämien in der Klinik. Erst 1950 wurde von dem gleichen Team das Studium der Folsäureantagonisten fortgesetzt, nachdem bereits 1948 der Wert des Aminopterins bei Leukämien von Faber erkannt worden war. Dies führte zur Herstellung weiterer Verbindungen, vor allem zu Amethopterin (Methotrexat), das in der Therapie der akuten Leukämien und soliden Tumoren nach wie vor unersetzlich ist.
	Nebennierenrindenhormone	Gegen Ende der vierziger Jahre wurde auch der günstige Einfluß der Nebennierenrindenhormone, besonders des Kortisons, auf Leukämien, Lymphome und das multiple Myelom entdeckt.
1950 - 1955	6 - Mercaptopurin	Nach der Einführung der Folsäureantagonisten erschien 1950 der erste Bericht über eine weitere Gruppe von Antmetaboliten, die Purinantagonisten, dem zwei Jahre später die Synthese des 6-Mercaptopurin folgte, das nach wie vor zur Behandlung akuter Leukämien verwendet wird.
	Busulfan	Durch Haddow wurde 1953 das einem neuen alkylierenden Prinzip entsprechende Busulfan in die Klinik eingeführt, das vor allem bei chronisch myeloischen Leukämien wirkt.
	Tepa, Thiotepa, Chlorambucil	Weitere Alkylantien folgten in den nächsten beiden Jahren. Sie wurden vor allem bei Leukämien und Lymphomen eingesetzt.
	Actinomycin D	Die Verbindung wird aus dem Pilz Streptomyces parvulus gewonnen und wurde bereits 1940 entdeckt. 1954 wurde sie als erstes zytostatisch wirksames Antibiotikum von Farber in die Klinik eingeführt und vor allem bei kindlichen Tumoren wie dem Wilms’ Tumor, dem Ewing-Sarkom, bei Hodentumoren und dem Chorionkarzinom eingesetzt.
1955 - 1960	5 - Fluorouracil	Als erster Vertreter der Pyrimidinantagonisten wurde 5-FU im Jahre 1957 von Heidelberger entwickelt. Es wird bei Karzinomen der Brust und des Gastrointestinaltraktes eingesetzt.
	Gestagene	Ein weiterer Schritt in der Hormontherapie war die Behandlung des Endometriumkarzinoms mit Progesteron.
	Cyclophosphamid	Das Cyclophosphamid wurde 1958 von Arnold, Bourseaux und Brock, ausgehend vom Stickstofflost, entwickelt und in die Therapie eingeführt. Es ist eines der ersten Zytostatika, das nicht unmittelbar wirksam ist, sondern erst im Körper in seine wirksame Form umgewandelt wird. Es findet breite Anwendung bei Leukämien, Lymphomen und soliden Tumoren.
	Vincaalkaloide	Die Alkaloide aus dem Madagskar Immergrün Vinca rosea wurden 1958 von Noble, Beer und Cutts erstmals isoliert und untersucht. Sie werden bei Lymphomen, akuten Leukämien, bösartigen Erkrankungen des retikuloendothelialen Systems im Kindesalter und Chorionkarzinomen eingesetzt.
	Cytosin-Arabinosid	Cytarabin ist ein künstlicher DNS-Baustein. Es wurde 1950 erstmals synthetisiert und Anfang der 60er Jahre in die Klinik eingeführt, wo es bei akuten Leukämien und malignen Lymphomen angewendet wird.
1960 - 1965	Procarbazin	Procarbazin wurde Anfang der 60er Jahre bei Hoffman-La Roche entwickelt und zur Behandlung des Morbus Hodgkin eingesetzt.
	Hydroxyharnstoff	Hydroxyharnstoff wurde bereits 1869 synthetisiert. Seine zytostatische Wirkung wurde jedoch erst Anfang der 60er Jahre erkannt, und zwar bei der chronisch myeloischen Leukämie.
	Daunorubicin	Im Jahre 1963 wurde Daunomycin von einer italienischen Arbeitsgruppe unter der Bezeichnung "daunomicina" und von einer französischen Arbeitsgruppe unter der Bezeichnung "rubidomycine" beschrieben. Aus beiden Namen entstand der Name Daunorubicin. Mit dem ersten Medikament aus der Gruppe der Antrazykline wurden vor allem akute Leukämien behandelt.
1965 - 1970	L-Asparaginase	Asparaginase ist das erste und bislang einzige Enzym, das eine direkte zytostatische Wirkung hat. Es ist wirksam bei akuten Leukämien.
	Nitrosoharnstoffe	Diese Stoffgruppe hat Ähnlichkeit mit den Stickstofflost-Derivaten. Streptozocin ist ein natürlicher, von Pilz Streptomyces achromogenes gebildeter Nitrosoharnstoff. Er kam als erster Wirkstoff 1967 in die klinische Prüfung und wurde bei Inselzelltumoren des Pankreas eingesetzt. Heute werden Nitrosoharnstoffe bei Lymphomen, Hirntumoren und soliden Tumoren eingesetzt.
	Bleomycin	Bereits 1956 wurden die Antibiotika Phleomycin und Kanamycin entdeckt, die eine tumorhemmende Wirkung zeigten, jedoch zu giftig waren. Auf der Suche nach einer weniger toxischen Substanz wurde 1959 von Umezawa das Bleomycin entdeckt. Die Ergebnisse der ersten klinischen Studien über die Behandlung des Plattenepithelkarzinoms wurde 1967 von Ichikawa veröffentlicht. Bleomycin wird bei Lymphomen sowie Kopf- und Halstumoren eingesetzt.
	Aminoglutethimid	Als erster Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatasehemmer wurde Aminogluthethimid im Jahre 1967 bei Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom eingesetzt.
	Dacarbazin (DTIC^®)	Dacarbazin entstand als Zufallsprodukt und wurde zuerst zur Behandlung von Melanomen eingesetzt, später auch bei malignen Lymphomen und Weichteilsarkomen.
	Cisplatin	1969 konnte Rosenberg den Nachweis einer tumorwachstumshemmenden Wirkung der Schwermetallkomplexverbindung Cisplatin erbringen. Es wird vor allem bei Hoden- und Ovarialtumoren, aber auch bei malignen Lymphomen eingesetzt.
1970 - 1990	Antiöstrogene	Das Antiöstrogen Tamoxifen wurde 1962 von Walpole als Mittel zur Empfängnisverhütung entworfen, erwies sich hier jedoch als Fehlschlag. 1973 wurde es zum erstenmal für die Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen.
	Podophylllotoxine	Schon 1832 wurde aus den Wurzeln der in Nordamerika heimischen Pflanze Podophyllum peltatum ein Brechmittel hergestellt und später seine Wirksamkeit bei Warzen ausgenutzt. Aus halbsynthetischen Derivaten des Pflanzenwirkstoffs Podophyllotoxin wurden 1971 die Substanzen Etoposid (VP-16) und Teniposid (VM-26) entwickelt und intensiv klinisch genutzt, besonders bei der Therapie maligner Lymphome.
1990 - 1995	Taxane	Bereits in den 60er Jahren erkannte man die zytotoxische Aktivität von Extrakten aus der Rinde der pazifischen Eibe. Die Wirkstoffe Paclitaxel (Taxol^®) und Docetaxel (Taxotere^®) können jedoch erst seit kurzen halbsynthetisch hergestellt werden und sind seit 1994 zur Behandlung bestimmter solider Tumoren zugelassen.
	Irinotecan, Topotecan	Die Muttersubstanz dieser neuen Zytostatika ist das bereits seit den 60er Jahren bekannte Camptothecin, ein Alkaloid aus dem asiatischen Baum Camptotheca acuminata, das jedoch für die klinische Anwendung zu giftig ist. Auch die daraus abgeleiteten Substanzen haben noch erhabliche Nebenwirkungen. Sie werden bei soliden und hämatologischen Tumoren eingesetzt, wenn erprobte Medikamente versagen.
Seit 1995	Zytokine (Immuntherapie)	Schon 1905 erkannte Paul Ehrlich die Bedeutung der Immunabwehr im Rahmen der Behandlung bösartiger Krankheiten. Trotz intensiver Bemühungen seitens der Immunforschung sind die Erfolgsquoten jedoch nicht zufriedenstellend. Die Immuntherapie ist eine experimentelle Therapie und bleibt daher Problemfällen, d.h. chemo- und strahlentherapieresistenten Tumorfällen mit ausgedehnter Metastasierung vorbehalten.
	Antikörper (Immuntherapie)	1995 wurde mit Panorex^® der erste monoklonale Antikörper gegen Zellen des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Weitere Antikörper befinden sich in der Entwicklung und klinischen Erprobung. Der monoklonale Antikörper Rituximab gegen niedrigmaligne NHL wird in Deutschland voraussichtlich Mitte 1998 zugelassen.

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